反復流産を経験されている方の中で卵嚢機能低下している方の胚盤胞は異数性が多い

こんにちは


本日は少し前の論文になりますが、
反復流産を経験されている方の中で卵巣機能低下している方の胚盤胞は異数性が多いという報告をご紹介いたします。


”Higher rates of aneuploidy in blastocysts and higher risk of no embryo transfer in recurrent pregnancy loss patients with diminished ovarian reserve undergoing in vitro fertilization"


流産は年齢にもよりますが、10 ~ 25%に起こるとされ特別なことではありません。
厚生労働省によれば、妊娠歴のある 35-79 歳の女性のうち、3 回以上の流産は 0.9%、2 回以上の流産は 4.2%で、38%が 1 回以上の流産を経験していると報告されています。


この報告では2回以上の臨床的に認められた妊娠の損失をRecurrent pregnancy loss (RPL)と定義されています。


流産の主な原因の一つとして胚の染色体の異数性が挙げられます。
異数性の発生率は、年齢および過去の流産の回数とともに増加します。日本において一般診療ではなかなか難しいですが、異数性を調べるための胚の染色体スクリーニング(PGT-A)を用いた体外受精は、RPLの治療の選択肢として提案されています。


さらに、Katz-Jaffeは卵巣予備能(DOR)の低下した方は胚の異数性の発生率が高いことが示され、他の研究でもRPLにおいてDORの発生率が予想以上に高いことが示されています。


この報告は異数性の割合を予測する際の卵巣予備検査の役割およびPGT-AのためIVFをおこなった原因不明のRPLの正常胚が1個もないリスクを調べています。


PGT-Aを行なった43人がDORで、59人は正常な卵巣予備能でした。
DOR群は、異数性胚盤胞の割合が高く(57%対48%、P = 0.03)、PGT-Aしたすべての胚盤胞が異数性であったIVFサイクルの発生率も高い結果でした(25%対13%、P = 0.02)。


35歳以下および35〜37歳で、正常卵巣予備能群と比較して、DOR群由来の胚で異数性率が高かったですが、(59%対45%、P = .04および77%対59 %、P = 0.03)。38歳以上のでは、卵巣予備能にかかわらず、異数性率は高くなっていました。


胚移植の結果は、着床率、生児獲得率、流産率も同様で両群で統計学的に有意差はでませんでした。


まとめますと
原因不明のRPLおよびDORを有する方において、正常な卵巣予備検査を受けた患者と比較して、異数性胚がより高い割合であることがわかりました。しかし、38歳以上では、卵巣予備能にかかわらず、異数性率は高くなっていました。ただ、正常胚であれば卵巣機能は着床率、生児獲得率、流産率に影響しない可能性が考えられるようです。



早発卵巣不全(POI; primary ovarian insufficiency)について

本日は早発卵巣不全:POIについてまとめた報告をご紹介いたします。



Prz Menopauzalny. 2018 Sep
”Reproduction in premature ovarian insufficiency patients – from latest studies to therapeutic approach”


原始卵胞数は母親のお腹の中にいる20〜24週の胎児のころに最大数(6〜8百万)となります。 その後、減少がしていき 出生時には原始卵胞数は約100万個となります。 思春期になると、約50万個に減少し、閉経に近いころにはわずか数千個となります。


早期卵巣機能不全は、40歳までに月経周期の停止、血清卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルの上昇、および女性の血清エストラジオールレベルの低下として定義されます。 POIは女性のおよそ1%ほど発症するといわれます。


大部分は特発性ですが、遺伝的に素因もみられます。
自然発症は4%〜8%ほどで、自己免疫性疾患が関連しているものは4〜30%。
糖尿病の2.5%、アジソン病の約10〜20%がPOIを発症すると報告されています。
また、腫瘍切除や、化学療法、放射線療法などにより医原性の卵巣機能不全を引き起こすこともあります。


最大25%ほどは排卵を起こすことができますが、POIと診断されてからの妊娠・出産はわずか5%〜10%であると報告されています。


<治療>
POI患者さんに対し妊娠予定を延期しないようにアドバイスすることが重要です。
E投与やKaufmann療法を利用したり、GnRha投与、長期のFSH投与などを行い卵胞発育したら採卵し妊娠を目指す方法があります。


日本ではなかなか難しいですが、卵子提供が治療の選択肢となりえます。しかし、元々の疾患がある場合は妊娠中はより合併症を起こす可能性がありますし、卵子提供により妊娠高血圧および胎盤異常などの合併症増加するといわれていますので慎重な経過観察が必要となります。


卵巣凍結や河村先生などが研究されている Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-Akt-Forkhead box O3 (Foxo3) 経路を活性化する卵胞の人為的活性化(IVA; in vitro activation)などが一部の機関で行われています。


また、一般化はまだまだ先の話になりますが、幹細胞を利用した方法も非常に有効な手段となる可能性があります。


まとめ
現在、POIにおける新しい不妊治療法が開発されていますが、一般化するのはまだまだ先になりそうです。


挙示希望があれば
パートナーがいない方には卵子凍結、卵巣凍結
パートナーがいる方には妊娠予定を延期しないようにアドバイスし、今までのやり方で採卵したり、特定の機関で卵巣凍結やIVAなど新しい方法を行なう他、排卵が困難であれば卵子提供や特別養子縁組など情報提供を行う必要があります。









ヒドロキシクロロキンで反復着床不全の治療

こんにちは


本日は反復着床不全の治療についての報告をご紹介します。


Biomed Pharmacother. 2018 
"Immunomodulatory effects of hydroxychloroquine on Th1/Th2 balance in women with repeated implantation failure."


反復着床不全は報告にもよりますが、2−3回胚移植しても妊娠しない状態です。免疫学的因子が子宮内膜受容能を低下させることで着床できない状態が繰り返される可能性が示唆されています。


Th1、Th2、Th17サイトカインと制御性T細胞のバランスが適切に働き着床を誘導します。TNF-αやIFN-γなどのTh1サイトカインは妊娠に悪影響を及ぼし、IL-4やIL-10などのTh2サイ​​トカインは着床に重要であることが示唆されています。そのため、Th1 / Th2比の増加は、胚に対し悪影響をもたらし、着床の失敗を起こす可能性があります。 Th1とTh2のバランスは、不妊女性の子宮内膜と移植胚との間の免疫学的拒絶反応を検出するための有用なマーカーになる可能性を秘めています。


多くの研究は、IL-10およびIL-4などの抗炎症性サイトカインの上昇したおよびTNF-αおよびIFN-γなどの炎症性サイトカインの減少が、より良好な結果をもたらすと報告されています


この報告では、RIFでTNFα/ IL-10比の上昇(TNFα/ IL-10≧30.6)を有する合計17人の女性が研究の対象となっております。 TNFαおよびIL-10の血清レベル、Th1およびTh2細胞に関連する転写因子の発現、ならびにTh1関連サイトカインとしてのTNFα、IFN-γおよび子宮内膜におけるTh2関連サイトカインとしてのIL-10、IL-4の免疫反応性組織をそれぞれELISA、リアルタイムPCR、および蛍光免疫組織化学によって評価した。全て、評価はヒドロキシクロロキン(400mg / 1日1回経口投与)の前後で行っています。


<結果>
ヒドロキシクロロキン治療は、TNF-αの血清レベルを有意に低下させ、IL-10の血清レベルを有意に増加させていました。 Th1転写因子であるT-betは発現が下方制御され、Th2転写因子であるGATA-3発現はアップレギュレーションされていました。処置前と比較して、処置後のRIFを有する女性において、IL-10およびIL-4蛍光免疫反応は有意に増加し、TNFαおよびIFN-γ蛍光免疫反応は子宮内膜組織において有意に減少していました


<結論>
着床期にTNF-α/ IL-10比が高いRIFに対しヒドロキシクロロキン投与は、この比を減少させることができ、Th2反応の変化による細胞性免疫異常によって引き起こされるRIFの有効な治療戦略であるようでありました。


こちらの報告はRIFに対しヒドロキシクロロキンで治療した最初の報告のようです。
症例数が少ないですが、Th1/Th2比の上昇した方に対しては有効なのかもしれません。


反復着床不全の原因はTh1/Th2比の上昇だけではありません。反復着床不全の方は精神的にも身体的、経済的にもかなり負担がかかります。なかなか妊娠せず非常に悩まれている方もおられると思います。
Th1/Th2比の上昇に対しタクロリムスを使用しているなど、RIFに関するさまざまな報告がありますが、よりよい治療を検討した報告が待たれます。



卵巣刺激しても胚の異数性の割合は増加しないという報告

みなさんこんにちは


本日は卵巣刺激することで染色体の異常胚が増えるか検討した報告になります。


Hum Reprod. 2018 10月 
" Dosage of exogenous gonadotropins is not associated with blastocyst aneuploidy or live-birth rates in PGS cycles in Chinese women"
です。


採卵する際、注射や内服で卵巣刺激を行い採卵数を増やすことで、1回の採卵で妊娠を目指すのが世界的にもスタンダードだと思います。卵巣過剰刺激症候群など卵巣刺激の副作用を考え、内服に注射を1.2回するようなmild stimulationを行うクリニックもあります。


この卵巣刺激が、胚の染色体異常に関係するという報告や、関係しないという報告があります。染色体異常のメカニズムはすべてが解明されているわけではありませんが、大部分の染色体異常は最初の減数分裂のエラーに由来するといわれています。


この報告は、中国で着床前診断(PGA-T)を行なった1088採卵周期サイク3219個の胚生検を実施しております。 PGA-Tを実施する適応は、母親の年齢(38歳以上)、反復着床不全、再発性胎児染色体異常および反復性流産でした。


ロングプロトコール(538 周期)、ショートフロトコール(379周期)、アンタゴニストプロトコール(118 周期)および低刺激プロトコール(53 周期)の4つの刺激プロトコールを行なっております。
受精方法は全て顕微授精。
PGT-A検査法はアレイCGHで行なっています。
移植法は基本的に自然排卵周期で単一胚盤胞移植を行なっています。


FSH投与量や採卵数により分類し胚の正倍数性の割合、妊娠率などを比較検討しております。


<結果>
正倍数性の胚の総数は、アレイ-CGHを用いて遺伝学的にスクリーニングされた3219胚のうち、1690胚(52.5%)でした。
35歳以上(高齢群:2084.2±899.4IU)は、外性ゴナドトロピンの用量が35歳未満(若年群:1897.2±824.2IU)に比べて投与量が多い結果でした。同様に胚の異数性の割合は、高齢群で59.3%、若年群で39.8%しと高齢群で有意に異数性た。


この分析には、各卵巣刺激サイクルにおける最初の胚移植のみが含まれていました。683人の女性に、683個の胚を移植し、若年群436個の胚および高齢群247個の胚を移植した。全体で生化学的妊娠率は71.3%(487/683)、臨床妊娠率は57.3%(391/683)、進行妊娠率は54.5%(372/683)であり、生児獲得率は51.4%(351/683)でした。


胚盤胞の異数性率
                若年群        高齢群
卵胞刺激量  1500IU未満   42.9%(321/748)   58.0%(181/312)
       1500〜3000IU    36.9%(372/1009)   59.8%(471/788)
       >3000IU    43.4%(86/198)          59.8%(98/164)

採卵数    1〜5個     38.9%[21/54]      63.8%[113/177]
       6~10個      40.0%[189/472]     58.9%[228/387]
                     11~15個     41.4%[269/649]     56.6%[215 / 380]
     > 15個以上    38.5%[300/780]     60.6%[194/320]


すべて有意差なし


臨床妊娠率、妊娠率、生児獲得率は、採卵数1〜5個の群が他の群と比較すると有意に低下していました。また、ロジスティック回帰分析で、女性の年齢、BMI、基礎FSHおよび卵巣刺激プロトコールを調整した後でも、生児獲得率が卵巣反応性と関連していることがわかりました。


まとめ
卵巣刺激に使用される外因性ゴナドトロピンの総用量が、中国の女性のPGT-A周期における胚盤胞の異数性または生児獲得率に関連しないことと考えられました。
卵巣の反応性と異数性の関係性は認めませんでしたが、採卵数1−5個の群は、臨床妊娠率、妊娠率、生児獲得率が低いという結果でした。


こちらの報告はアジア人のデータであり本邦でも同じ傾向があると予想されます。
この報告によると卵巣刺激が胚の異数性を増加させるとは言えないようです。


前にもご紹介した通り、採卵数が増加すれば累積妊娠率も増加するという報告があったように、副作用を抑えつつ採卵数を多くしたほうが良いように思えます。


子宮内膜が薄くてもある程度妊娠する

こんにちは


本日は子宮内膜の厚さと体外受精の妊娠率を検討した報告をご紹介いたします。


Hum Reprod. 2018 10月 
"The impact of a thin endometrial lining on fresh and frozen–thaw IVF outcomes: an analysis of over 40 000 embryo transfers"
です。


薄い子宮内膜の定義は研究によって異なりますが、凍結融解胚移植周期でプロゲステロンの開始前、新鮮胚移植で、hCG投与日に<7または<8mmと一般に定義されていることが多いです。 生殖補助医療における薄い子宮内膜の発生率は、1.5〜9.1%であると報告されています。
しかし、施設や測定者の違いで誤差は大きいものです。


この報告は新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期で8mm未満の子宮内膜の厚さ各1mm減少するごとに分類し妊娠への影響を評価しています。


カナダのデーターベースから後方的に内膜と妊娠率を検討しています。
内膜は、凍結融解胚移植周期でプロゲステロンの開始前、新鮮胚移植でhCG投与日に測定したもの。


<結果>
新鮮胚移植 21,914サイクル、凍結融解胚移植周期18,942サイクルを分析することができています。


新鮮胚移植周期では、87.7%が子宮内膜の厚さが8mm以上であり、臨床妊娠率は43.2%、生存率は33.7%、臨床妊娠後の流産率は22%でした。ETを受けた患者の1%未満が4〜5.9mmの子宮内膜を有しており、この群では臨床妊娠率は25%でした。


凍結融解胚移植周期では、85.9%が子宮内膜の厚さが8mm以上であり、臨床的妊娠および出生率はいずれも、子宮内膜の厚さが1mm減少するにつれて減少していました。しかし、子宮内膜の厚さ> 8mmの患者と、子宮内膜の厚さが7.0〜7.9mmの患者との間に差はみられませんでした。 ETを受けた0.6%は、子宮内膜の厚さが4〜5.9mmであり、臨床的妊娠および生存率はそれぞれ28.3%および16.8%でありました。


新鮮胚移植で年齢別に分析したところ、40歳以上よりも35歳未満(89.7%)および35〜39歳(87.8%)で8mm以上の子宮内膜を有する可能性が高くなっていました。また、子宮内膜が薄くなにつれ、すべての年齢層で臨床妊娠および出生率が低くなっていました。


<まとめ>
新鮮胚移植群で8mm未満、凍結胚移植群で7mm未満の各1mm単位で、臨床妊娠率および生存率が有意に低下していました。


しかしながら、新鮮胚移植周期で、子宮内膜の厚さは5〜5.9mmの場合臨床的妊娠および生存率は26%、18%であり、4〜4.9 mmの場合で臨床妊娠率は21%でした。同様に、凍結融解胚移植周期ついては、臨床的妊娠および生存率は、子宮内膜の厚さが5〜5.9mmの場合29%、15%、4-4.9mmの場合27%、21%でありました。


子宮内膜の厚さは妊娠に重要な因子ですが、子宮内膜がかなり薄い状態でもある程度の妊娠率が期待できることがわかりました。



なかなか内膜が厚くならない方も散見されます。ビタミンC,E、Lーアルギニン、G-CSFやhCGの子宮内投与等報告がみられますが、確立された治療法はまだありません。内膜の薄い方でもある程度の妊娠率があるデータを提示することができそうです。